12月23日晚間，麗珠集團(tuán)發(fā)布公告稱，公司自主研發(fā)的1.1類消化道領(lǐng)域?qū)＠滤帯霸瓌?chuàng)新藥艾普拉唑的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目獲得2015年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。近日，筆者與麗珠集團(tuán)首席科學(xué)家侯雪梅女士及艾普拉唑研發(fā)團(tuán)隊(duì)骨干深入交流，分享這一重磅新藥從研發(fā)到上市這十余載所經(jīng)歷的點(diǎn)滴。

消化道領(lǐng)域的“重磅”產(chǎn)品

艾普拉唑研發(fā)負(fù)責(zé)人侯雪梅介紹，在艾普拉唑上市以前，市面上五個(gè)拉唑類產(chǎn)品都是國(guó)外高端原研、國(guó)內(nèi)低端仿制，作為第一款由我國(guó)藥企自主研發(fā)并在國(guó)內(nèi)率先完成臨床試驗(yàn)而上市的重磅產(chǎn)品，艾普拉唑從上市起便撬動(dòng)消化道領(lǐng)域的蛋糕。

“市面上同類藥物非常多，價(jià)格差別很大。以仿制數(shù)量最多的奧美拉唑?yàn)槔?，便宜?、6塊一盒，好一點(diǎn)進(jìn)口的要上百元?！必?fù)責(zé)艾普拉唑市場(chǎng)推廣的高級(jí)產(chǎn)品經(jīng)理劉珍說(shuō)，臨床研究數(shù)據(jù)證明，艾普拉唑在所有同類藥物中抑酸活性最強(qiáng)、藥性作用時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)少。根據(jù)IMS醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)顯示，自上市以后，艾普拉唑產(chǎn)品每年銷售收入復(fù)合增長(zhǎng)率在65%以上，今年預(yù)計(jì)銷售額約2.0億元，在所有口服抑制胃酸分泌藥物中從去年排名十三升至第八，甚至超過(guò)已上市二十多年的進(jìn)口金牌產(chǎn)品洛賽克。

據(jù)了解，艾普拉唑顯著改善了同類藥物抑酸時(shí)間短、個(gè)體差異大、藥物相互作用多的缺陷，通過(guò)創(chuàng)造性地集成構(gòu)效設(shè)計(jì)、胃酸pH監(jiān)測(cè)和基因分型技術(shù)，運(yùn)用原料藥氧化和結(jié)晶關(guān)鍵技術(shù)等，攻克了研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中的難題，共申請(qǐng)發(fā)明專利37項(xiàng)，獲美國(guó)、歐洲等23項(xiàng)專利授權(quán)。

但是，作為制藥企業(yè)，科研的核心就是要把研究成果轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，藥品研發(fā)生產(chǎn)就是要給患者帶來(lái)福音，造福人類健康。完成了臨床，拿到了生產(chǎn)批文，就要看市場(chǎng)表現(xiàn)了。據(jù)了解，上市五年的艾普拉唑取得今天的銷售成績(jī)實(shí)屬不易。劉珍說(shuō)，由于艾普拉唑未進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，目前銷售渠道相對(duì)較窄，暫時(shí)只進(jìn)入了13個(gè)省份的增補(bǔ)目錄?！艾F(xiàn)在的銷量主要靠醫(yī)生推薦和患者之間的口碑傳播，我們的銷售人員必須與一個(gè)個(gè)省、一間間醫(yī)院談。剩下的就是一些病人在醫(yī)院附近的藥店自行購(gòu)買，全是自費(fèi)?！?/p>

按照醫(yī)藥界慣例，國(guó)際主流市場(chǎng)具備10億美元銷量潛力的新藥被稱為“重磅炸彈”，艾普拉唑被公認(rèn)為當(dāng)之無(wú)愧的“重磅炸彈”。盡管現(xiàn)階段遭遇坎坷，但侯雪梅和她的團(tuán)隊(duì)仍堅(jiān)信，五年內(nèi)艾普拉唑系列產(chǎn)品將有望實(shí)現(xiàn)年銷售規(guī)模過(guò)人民幣20億元。她告訴筆者，行業(yè)數(shù)據(jù)顯示，去年口服和制劑兩種劑型抑制胃酸分泌藥物市場(chǎng)規(guī)模為215億元，艾普拉唑占比約1%，市場(chǎng)份額最高者也只有3%，給優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的想象空間很大。

作為一名堅(jiān)持在一線的科研人員，侯雪梅也盼望，國(guó)家在鼓勵(lì)政府進(jìn)行自主創(chuàng)新、加大研發(fā)投入的同時(shí)，能夠給予相關(guān)的政策配套鼓勵(lì)。她也希望，全國(guó)醫(yī)保藥物目錄有朝一日能向艾普拉唑這樣的1.1類新藥放開(kāi)，早日為更多患者創(chuàng)造福利。

八年研發(fā)飽受質(zhì)疑

如今，艾普拉唑作為廣東省醫(yī)藥領(lǐng)域首個(gè)獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)的藥物，已經(jīng)登上國(guó)內(nèi)甚至世界藥品研發(fā)的巔峰?；厥资哪陙?lái)的坎坷歷程，侯雪梅和她的團(tuán)隊(duì)百感交集。

1987年，年僅19歲的侯雪梅從沈陽(yáng)藥科大學(xué)畢業(yè)后加入麗珠集團(tuán)。那時(shí)候，成立不足兩年的麗珠集團(tuán)正著力研發(fā)麗珠得樂(lè)，包括侯雪梅在內(nèi)的研發(fā)室成員都跑去醫(yī)院做推廣。伴隨著麗珠得樂(lè)走進(jìn)千家萬(wàn)戶，麗珠集團(tuán)在全國(guó)范圍內(nèi)名聲鵲起，侯雪梅也逐漸成為公司的研發(fā)骨干。2001年，艾普拉唑啟動(dòng)項(xiàng)目研發(fā)，侯雪梅成為負(fù)責(zé)人之一。

在項(xiàng)目最初的幾年里，侯雪梅和她的項(xiàng)目組夜以繼日，每一位成員都十分珍視這個(gè)考驗(yàn)研發(fā)智慧和能力的千載難逢的大好良機(jī)。但在集團(tuán)其他人眼里，在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，真正看好這個(gè)品種的人并不多，不少人質(zhì)疑，集團(tuán)投幾千萬(wàn)到底有沒(méi)有效果。

“那時(shí)候壓力非常大，因?yàn)槲覀兊哪繕?biāo)是1.1類新藥，不是以往那種簡(jiǎn)單的低水平仿制，什么都要自己摸索、一個(gè)個(gè)試，中間遇到了各種各樣的難題。”侯雪梅說(shuō)，為了能從政府部門獲得幾十萬(wàn)甚至上百萬(wàn)的經(jīng)費(fèi)支持，項(xiàng)目組所有成員20多人持續(xù)奮戰(zhàn)，每天工作十多個(gè)小時(shí)，胃痛時(shí)就沖一包麗珠得樂(lè)再埋頭寫材料。在大家的努力拼搏下，他們獲得了500萬(wàn)的政府無(wú)償資助。

但是，1.1類新藥的研發(fā)對(duì)侯雪梅和她的團(tuán)隊(duì)提出了嚴(yán)峻考驗(yàn)。大到原料工藝、制劑工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性等藥學(xué)方面、動(dòng)物安全性方面及臨床試驗(yàn)的有效性方面的各個(gè)環(huán)節(jié)，小到具體的每一個(gè)操作參數(shù)，都要嚴(yán)格地控制，否則前功盡棄。

回憶起艾普拉唑研發(fā)的漫長(zhǎng)歷程，侯雪梅百感交集地說(shuō)，艾普拉唑在研發(fā)過(guò)程中遇到了所有創(chuàng)新藥研發(fā)都會(huì)經(jīng)歷的坎。最令她印象深刻的是，團(tuán)隊(duì)在臨床過(guò)程中發(fā)現(xiàn)藥效不穩(wěn)定，尤其對(duì)熱、光和酸等外在元素相當(dāng)敏感，稍不準(zhǔn)確就會(huì)被很快降解，繼而產(chǎn)生雜質(zhì)、變色，研發(fā)人員只能一點(diǎn)一點(diǎn)地進(jìn)行微量測(cè)試，直到合適為止。“什么都得試，中途很多次都想放棄，里面的故事能講上三天三夜?！?/p>

正是憑借這樣百折不撓的精神和堅(jiān)定信念，艾普拉唑歷經(jīng)八年研發(fā)完成三期臨床，終于在2008年拿到生產(chǎn)批文。侯雪梅說(shuō)，這都是團(tuán)隊(duì)所有成員的不懈努力。她還記得，為了拿到江西一家參與臨床試驗(yàn)的醫(yī)院蓋章證明，一位市場(chǎng)部人員在寒風(fēng)中苦等副院長(zhǎng)六個(gè)小時(shí)；為了爭(zhēng)取最短時(shí)間獲得生產(chǎn)批文，有團(tuán)隊(duì)成員在短短兩天內(nèi)橫跨全國(guó)大江南北，穿梭在北京、昆明、太原、西寧四個(gè)城市；在申報(bào)生產(chǎn)批文前期，又遭遇全國(guó)最大的核查風(fēng)暴和藥監(jiān)系統(tǒng)變局，最終艾普拉唑靠完善的工藝制作以零缺陷過(guò)關(guān)。

“剛加入艾普拉唑團(tuán)隊(duì)的時(shí)候，我女兒剛上小學(xué)，如今她已經(jīng)大學(xué)畢業(yè)。我很感謝團(tuán)隊(duì)成員不放棄、不蠻干，并對(duì)困難誓不低頭?！焙钛┟氛f(shuō)，人就是在目標(biāo)沒(méi)實(shí)現(xiàn)的時(shí)候感到痛苦，目標(biāo)實(shí)現(xiàn)的時(shí)候平靜。當(dāng)她接到艾普拉唑拿到生產(chǎn)批文的消息時(shí)，唯一的感覺(jué)就是新一輪的研發(fā)即將開(kāi)始。

如今，艾普拉唑已進(jìn)行更多適應(yīng)癥的四期研發(fā)，侯雪梅和她的團(tuán)隊(duì)在得到國(guó)家最高科技獎(jiǎng)項(xiàng)認(rèn)可的同時(shí)，仍在艱辛的科研道路上繼續(xù)奮戰(zhàn)。

持續(xù)為重磅科研發(fā)力

據(jù)了解，消化治療領(lǐng)域有三駕馬車，分別是阿斯利康、西安楊森和麗珠集團(tuán)，而麗珠是唯一的民族制藥企業(yè)。根據(jù)醫(yī)藥界一家專業(yè)雜志的數(shù)據(jù)排名，從1985年至今前十大重磅1.1類新藥從申請(qǐng)臨床到獲準(zhǔn)生產(chǎn)的平均研發(fā)時(shí)間為7.5年，艾普拉唑創(chuàng)下了4年的最短臨床紀(jì)錄。

實(shí)際上，中國(guó)制藥市場(chǎng)群雄并起，大大小小的企業(yè)近6000家，95%以上藥企都在做仿制藥。麗珠則致力于技術(shù)和品種創(chuàng)新，力圖走一條不一樣的道路，以擺脫仿制藥漩渦。本次艾普拉唑獲得國(guó)家科學(xué)進(jìn)步二等獎(jiǎng)，只是麗珠集團(tuán)近年來(lái)大力推進(jìn)自主創(chuàng)新研發(fā)的縮影。

據(jù)了解，麗珠集團(tuán)每年以銷售收入的5%以上投入研發(fā)，平均每年研發(fā)費(fèi)用支出超過(guò)2億元，居行業(yè)領(lǐng)先地位。特別是近幾年，麗珠組建創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，引進(jìn)了一大批國(guó)外頂尖技術(shù)人才，并圍繞其搭建創(chuàng)新平臺(tái)，在國(guó)際醫(yī)藥尖端領(lǐng)域擁有了一席之地。

此外，麗珠還成立了博士后科研工作站，打造高層次人才聚集地；設(shè)立內(nèi)部風(fēng)險(xiǎn)基金，每年支出1000萬(wàn)元，鼓勵(lì)立項(xiàng)前景不大明確的項(xiàng)目，以激活源頭創(chuàng)新。目前，麗珠集團(tuán)已經(jīng)對(duì)仿制藥和創(chuàng)新藥形成了清晰的布局，研發(fā)線上1/3是仿制藥，2/3為創(chuàng)新藥。

除了專注消化治療領(lǐng)域，麗珠集團(tuán)在生物制藥領(lǐng)域同樣敢為人先，旗下子公司麗珠單抗已成為投資機(jī)構(gòu)眼中的香餑餑。自2010年成立以來(lái)，5年間研發(fā)投入近3億元，麗珠單抗以驚人的發(fā)展速度迅速在國(guó)內(nèi)抗體行業(yè)崛起，建立了良好的行業(yè)口碑。

在仿制藥方面，麗珠單抗與美國(guó)Epirus公司合作，在全球同步進(jìn)行臨床試驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)全球統(tǒng)一布局。這是考慮到未來(lái)幾年中國(guó)的仿制藥市場(chǎng)可能會(huì)比較擁擠，但是國(guó)外的市場(chǎng)相對(duì)規(guī)范。公司希望借助合作方的優(yōu)勢(shì)和平臺(tái)將公司研發(fā)和生產(chǎn)的產(chǎn)品推向國(guó)際市場(chǎng)。

在創(chuàng)新藥方面，公司強(qiáng)調(diào)國(guó)內(nèi)外雙報(bào)，以在中國(guó)開(kāi)發(fā)為主，同時(shí)希望在未來(lái)能夠進(jìn)入全球市場(chǎng)。麗珠單抗總經(jīng)理傅道田博士表示，盡管新項(xiàng)目主要是針對(duì)創(chuàng)新藥進(jìn)行的融資，但是仿制藥和創(chuàng)新藥之間的比例不會(huì)有很大的變動(dòng)。

如今，國(guó)內(nèi)的抗體市場(chǎng)可謂是百家爭(zhēng)鳴，然而，傅道田博士對(duì)麗珠單抗在整個(gè)行業(yè)中的角色有非常清晰的地位，他希望經(jīng)過(guò)未來(lái)幾年的發(fā)展，麗珠單抗可以在國(guó)內(nèi)抗體領(lǐng)域的實(shí)體企業(yè)中達(dá)到領(lǐng)先的地位；在國(guó)外，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)管理和技術(shù)平臺(tái)上達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，與國(guó)際接軌，將保質(zhì)保量的仿制藥銷售到發(fā)達(dá)國(guó)家，并且在創(chuàng)新藥上能夠進(jìn)行聯(lián)合開(kāi)發(fā)。最終的目標(biāo)是讓公司可以獲得穩(wěn)步持久的發(fā)展。 文/楊琛

集團(tuán)2013至2015年科技創(chuàng)新方面的獲獎(jiǎng)情況如下

廣東省醫(yī)藥行業(yè)科技創(chuàng)新先進(jìn)企業(yè)（2013年）

廣東省醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)

原創(chuàng)新藥艾普拉唑的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化廣東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)（2014年）

廣東省政府

麗珠集團(tuán)抗病毒顆?？剐掳l(fā)傳染性疾病的技術(shù)發(fā)明及其應(yīng)用三等獎(jiǎng)（2014年）

廣東省政府

助生殖新藥尿促卵泡素的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化二等獎(jiǎng)（2015年）

廣東省政府

中藥注射劑產(chǎn)品升級(jí)中的重大共性、關(guān)鍵技術(shù)研究與產(chǎn)業(yè)化一等獎(jiǎng)（2015年）

珠海市政府